редпосылки получения лекарственных средств на основе связи структуры хинина и его биологическое действие
В создании новых лекарственных веществ производных хинолина большая роль принадлежит ВНИХФИ. Перед коллективом этого института была поставлена задача создания эффективных синтетических противомалярийных средств. В результате исследований (1929), проведенных под руководством профессора М. В. Рубцова и О. Ю. Магидсона, синтезированы многочисленные производные хинолина, акридина, пиримидина, обладающие противомалярийным действием. Особенно широкие исследования проведены в ряду производных хинолина. Это вызвано тем, что хинолин является составной частью структуры алкалоида хинина, обладающего противомалярийной активностью.
В результате синтеза и исследования физиологического действия
нескольких тысяч производных хинолина были разработаны теоретические обоснования, суть которых заключается в следующем:
1. Активный противомалярийный препарат должен состоять из хинолинового ядра, содержащего метоксильную группу в положении 6 или атом хлора в положении 7.
2. К хинолиновому ядру должна быть присоединена через аминогруппу боковая цепь (в положении 8 или 4).
3. Боковая цепь должна иметь вытянутую (но не разветвленную) форму, а в конце цепи аминогруппу, атомы водорода в которой могут быть замещены не менее, чем этильными радикалами. В α - положении по отношению к аминогруппе может быть расположен метильный радикал.
Исходя из этих теоретических концепций созданы активные отечественные противомалярийные препараты производные 8- и 4-аминохинолина.
Препараты – производные 4 –аминохинолина
В медицинской практике применяют целый ряд лекарственных веществ, производных 4-аминохинолина. В ГФ Х включены хингамин и трихомонацид. В основе химической структуры производных этого ряда лежит молекула 4-аминохинолина:
 |
Помимо радикала, замещающего атом водорода в аминогруппе, препараты могут иметь также заместитель в положении 2 (трихомонацид), а также метоксильную группу в положении 6 и атом хлора, в положении 7.
Общий принцип синтеза производных 4-аминохинолина заключается в предварительном получении ядра хинолина, содержащего метоксигруппу или атом хлора. Затем к этому ядру присоединяют радикал диэтиламиноалкиламина и превращают основание препарата в соль.
По физическим свойствам хингамин и трихомонацид отличаются друг от друга. Трихомонацид — желтого цвета, а хингамин — белого цвета вещество. Отличить препараты можно также по температуре плавления. Являясь фосфатами органических оснований, препараты хорошо растворимы в воде и очень мало или практически нерастворимы в органических растворителях. Водные растворы имеют кислую реакцию.
При испытании подлинности ГФ Х рекомендует обнаруживать наличие фосфат-ионов в препаратах. Для этой цели можно использовать реакцию с молибдатом аммония. Предусмотрено также использование спектрофотометрии в УФ-области для идентификации препаратов. Для хингамина (0,001% раствор препарата в 0,01 н. растворе соляной кислоты) устанавливают наличие трех максимумов поглощения (257, 329 и 343 нм), а для трихомонацида (0,001% водный раствор) определяют величину удельного показателя поглощения при длине волны 357 пм.
Для испытания подлинности препаратов могут быть использованы реакции осаждения их оснований при действии щелочами. ГФ Х рекомендует для последующего обнаружения основания хингамина реакцию образования пикрата, который имеет желтую окраску и стабильную температуру плавления (204,5—207 °С). Основание трихомонацида обнаруживают реакциёй с раствором йодида калия, появляется светло-желтый осадок (основание совкаина в этих условиях образует белый осадок).
Наличие нитрогруппы в молекуле трихомонацида можно установить путем ее восстановления до аминогруппы (цинковой пылью в кислой среде):
Полученное аминопроизводное затем подвергают диазотированию и β-нафтолом. Образующийся азокраситель имеет ярко-розовую окраску.
Количественное (подобно другим солям органических оснований) определение хингамина и трихомонацида проводят методом нейтрализации, так как их растворы имеют кислую реакцию. ГФ Х рекомендует для количественной оценки обоих препаратов метод неводного титрования. Титруют 0,1 н. раствором хлорной кислоты в среде ледяной уксусной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый).