Заболевание у привитых протекает благоприятно. Они обычно переносят легкие формы оспы натуральной, которая заканчивается без образования рубцов и без осложнений. Лишь при полном исчезновении у привитых иммунитета могут развиться более тяжелые формы, приводящие к смерти. Легкое течение фазы предвестников обычно тоже является благоприятным показателем.
У грудных детей и стариков болезнь протекает тяжело, с большой летальностью. У последних наблюдается астеническая форма с медленным высыпанием.
Ухудшают прогноз коллапс, токсический миокардит, гнойные язвы пищевода, перитонит. Большинство нагноительных процессов, в различных странах прежде приводивших к смерти, поддается лечению антибиотиками.
Несливные формы протекают с летальностью 6—10%, при сливных формах умирает около половины заболевших, при геморрагической пустулезной форме — большинство больных, а при геморрагической пурпуре умирают все больные. Эти старые данные получили подтверждение сравнительно недавно. Так, при эпидемии в Минеаполисе в 1924—1925 гг. (Швейцер и Икеда, 1927) из 1430 больных умерло 26%. При этой же эпидемии в одной из больниц умерло 296 больных — 42%. При этом из 10 «легких» больных ни один не умер, из 225 с несливной оспой умерло 6% (14), из 151 больного со сливной оспой умерло 46% (68), из 144 больных с геморрагической пустулезной оспой умерло 80% (из) и из 51 больного геморрагической пурпурой умерли все.